- Hoischen et al. 2010. Schinzel-Giedion syndrome

Schinzel-Giedion syndrome에 걸린 4명의 비혈연 환자를 엑솜 시퀀싱하여 SETBP1 유전자가 이 질환의 원인 유전자이고 이 돌연변이가 de novo임을 규명한 사례

Schinzel-Giedion syndrome에 걸린 4명의 비혈연 환자의 엑솜을 평균 40X로 시퀀싱하였다. dbSNP 130, 다른 연구팀의 최근 등록된 SNP data, 자체 연구로 나온 SNP data를 비교하여 SNPs를 필터링하였다. 이 환자들의 95% 이상이 기존에 발견된 SNPs였다.

4명 모두에게서 12개의 유전자가 발견되었고, 오직 2개의 유전자가 서로 다른 유전체 위치에서 잠재적인 원인이 되는 변이를 보였다. 이 두 유전자는 CTBP2SETBP1이었고,CTBP2 유전자는 연구팀의 다른 엑솜 시퀀싱 프로젝트 실험에서 많이 발견되어 추후에 후보 유전자에서 배제되었다. 남은 SETBP1 유전자를 생어 시퀀싱을 통해 검증하였다. 이 유전자는 4명의 환자에게서 heterozygous 상태로 존재하였다. 환자 부모의 DNA를 검사한 결과 모든 돌연변이가 de novo였다. 추가적으로 다른 9명의 환자를 대상으로SETBP1 유전자 돌연변이를 확인해보니 8명에게서 돌연변이가 존재함을 알 수 있었다. 이 8명 환자 중 6명의 부모 DNA를 검사해볼 수 있었고, 검사 결과 이 환자들의 돌연변이도 de novo임을 확인하여 검증할 수 있었다.

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영국 산업혁명 당시 도시내 대기 오염은 심각하여 나무의 껍질이 거무스름하게 변하는 현상이 발생하였습니다. 이로인해 많은 변화가 생기게 되었습니다. 기존의 옅은 색의 날개를 가지고 있던 나방들은 새에게 금방 눈에 띄어 잡아먹는 반면 빠르게 환경에 변화하여 자신도 나무껍질과 비슷한 색을 갖고 있었던 나방들은 개체수가 늘어나게 되었습니다.

이것은 자연선택의 한 예로, 자연선택은 계획이나 목표 또는 방향성 없이 변화되는 환경에 적응하여 오직 번식을 늘리는 방향으로 개체의 진화가 일어납니다. 따라서 생물학적으로 볼 때, 가장 강하거나, 가장 수명이 길거나, 가장 빠른 개체가 반드시 가장 잘 적응한 개체는 아닙니다. 

이러한 자연선택은 미생물에서부터 인간에 이르기까지 모두에서 나타나고 있습니다. 이 중 미생물과 인간을 비교해보면, 인간이 더 진화한 생물이므로 미생물보다 자연선택을 더 많이 했을 것이라고 생각할지도 모르겠습니다. 그러나 인간의 한세대 동안 미생물은 몇 백에서 몇 천 세대를 보냅니다. 따라서 돌연변이와 자연선택은 미생물에서 많이 일어난다고 볼 수 있습니다. 즉, 면역력이 있음에도 불구하고 우리가 여전히 전염병에 걸리는 것은 세균이 인간보다 빠르게 진화하여 더 잘 적응하도록 자연선택 되기 때문입니다.

바로 이 점에서 미생물인 세균과 인간의 전쟁이 시작되었습니다. 

20세기 초에 균류의 독소가 세균을 죽일 수 있다는 것이 발견되었고, 그 후 여러 항생물질이 개발되었습니다. 사람들은 감염된 세균을 없애기 위해 항생물질을 사용하기 시작했고, 덕분에 지난 몇 십 년 동안은 세균성 질병(감염성 질환) 발생비율이 확연히 줄어들었습니다. 따라서 사람들은 이제 세균성 질환의 시대는 끝났다고 생각했습니다. 하지만 시간이 지남에 따라 세균들은 항생물질에 저항성을 나타내기 시작했고, 그에 따라 우리는 새로운 약품을 개발해야만 했습니다. 이러한 일은 현재까지도 되풀이되고 있습니다. 

세균이 저항성을 가질 수 있었던 이유는 세균이 가지고 있는 염색체에서 일어난 돌연변이와 그 돌연변이의 선택 때문입니다. 또한 세균은 플라스미드(Plasmid)라고 하는 DNA 고리를 갖고 있는데, 이것은 다른 종의 세균에도 전달 될 수 있습니다. 즉, 우연히 항생물질에 저항을 갖는 DNA가 생겼고, 그 DNA가 플라스미드를 통해 서로 전달되어 특정 종에 국한되지 않고 여러 종에 걸쳐 항생제에 저항성이 생긴 것입니다. 이러한 저항성은 더욱 다양해지고 있습니다.

결국 사람과 세균은 서로 군비확장을 하고 있는것입니다. 인간은 세균을 막기 위해 엄청난 항생제를 만들어내고 세균은 인간이 만든 항생물질을 회피하고 무력화하기 위한 생존경쟁을 벌리고 있습니다. 
그 경쟁에서 조금의 차이로 앞서가고 있는것은 인간이 아닌 세균입니다. 많은 생명 과학자들이 예견하고 있듯이 기존의 항생제로는 전혀 효과가 없는 슈퍼박테리아로까지 가까운 미래에 출현할 것으로 예상하고 있습니다.

결국은 인간이 바로 눈앞의 작은 문제들을 해결하려다가 해결할 수 없는 더 큰 문제를 발생시키는 격이되네요!



[참고문헌 : 인간은 왜 병에 걸리는가 / R.네스, G.윌리엄즈 / 사이언스 북스]
 

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우리 몸을 구성하는 가장 작은 단위는 바로 세포(Cell)입니다. 온 몸은 세포로 이루어져 있는데, 이 세포들은 새로 생성되거나 죽으면서 항상 세포수의 균형을 유지합니다. 예를 들면 목욕을 하면서 때를 밀면 죽은 세포들은 떨어져나가고 그 아래 세포들이 다시 생성됩니다. 다시 생기기 때문에 반복적으로 때를 밀어도 몸에 아무 이상이 없는 것입니다.

이런 세포들의 성장 조절 기능에 문제가 생기면 암이 발병하게 됩니다. 이미 알려진 많은 종류의 암들은 각각의 특성을 가지고 있는데 그 암들의 공통점은 바로 세포 성장의 조절이 잘 되지 않아 발병하는 것입니다. 네이쳐(Nature)지에 발표된 한 genome-wide association study에서 여러 종류 암 발병과 연관이 있는 공통 돌연변이를 찾았는데, 대부분의 암에서 rs401681라는 특정 SNP(돌연변이)를 가지고 있었습니다.[Sequence variants at the TERT-CLPTM1L locus associate with many cancer types, Nature Genetics 41, 221 - 227 (2009)]

이 연구를 수행한 아이슬란드에 위치한 deCODE Genetics의 Thorum Rafnar와 Patrick Sulem 연구진은 피부암의 형태인 기저세포암(Basal cell carcinoma, BCC) 위험과 연관된 SNP가 어떻게 다른 네 암의 발병률을 증가시키고 연관되었는지를 설명했습니다.

33,800명 이상의 암환자와 대조군 45,800명의 연구에서, 과학자들은 어떤 한 유전자(rs401681의 C version)가 폐, 방광, 전립선, 경부암의 발병률 증가와 연관이 있다고 발견했습니다. 그리고 그 이전에는 이 유전자와 BCC의 연관도 발견했습니다. 그런데 이 유전자는(rs401681의 C version) 피부암의 또 다른 형태인 피부 흑색종과 결장암의 위험은 감소시키고, 자궁내막암의 위험은 증가시키기도 합니다.

연구진들은 유방, 신장, 위, 갑상선, 난소나 췌장 또는 림프종, 다발성 골수증, 편평상피암(피부 암의 세 번째 종류)의 암과는 연관이 없지만 이것이 정말 연관이 없는지 미래에 더 큰 집단으로 조사를 해야 알 수 있을 것 같습니다.

Cancer Type

Effect per C

Basal Cell Carcinoma

1.25

Lung Cancer

1.15

Bladder Cancer

1.12

Prostate Cancer

1.07

Cervical Cancer

1.31

Cutaneous Melanoma

0.88

* 유전자(rs401681의 T version)가 다른 사람과 비교했을 때 암 발병률은 높아지거나 낮아질 수 있습니다.

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돌연변이

PG Tutorial/유전학 | 2009.08.28 00:47 | Posted by thkim


영화 엑스맨을 보면 초인적인 힘을 가진 돌연변이가 많이 나옵니다. 엑스맨에 등장하는 울버린은 상처를 입어도 바로 치료되는 능력이 있고, 로그는 남의 능력을 자신이 쓸 수 있는 능력이 있습니다. ‘스파이더맨의 경우는 주인공이 유전자 조작 거미에게 물려 스파이더맨이 되죠. 모두 SF영화에 등장하는 인물들의 이야기이지만, 이들의 기본 설정은 돌연변이입니다. 영화는 이런 엄청난 사람들이 선천적으로든, 후천적으로든 나타날 수 있다고 보여주고 있습니다.

돌연변이는 mutation이라고 씁니다. 번역에 의해서는 mutant도 돌연변이로 해석되기도 합니다. 하지만, mutant는 돌연변이가 일어난 개체를, mutation은 돌연변이가 일어난 상황 자체를 말합니다. 돌연변이는 염색체의 수나 유전자의 변화에 의해 어버이에게서 찾아볼 수 없는 새로운 형질이 자손에게 나타나는 변이로 유전됩니다. 진화적인 측면으로 보자면 돌연변이는 진화의 주축이 되지는 않으나, 진화에 어느 정도 관여되어 있다고 볼 수 있습니다. 만약 돌연변이가 일어나지 않았다면, 태초의 인간이라고 할 수 있는 오스트랄로피테쿠스의 모습이 지금까지 이어져 왔을지도 모르니까요.

돌연변이는 돌연변이원(mutagen)에 의해서 일어납니다. 대표적인 돌연변이원으로는 방사선과 화학물질이 있습니다.  돌연변이를 일으키는 방사선에는 감마선, X-, 알파선, 베타선이 있으며 이들보다는 덜 강력하지만, 자외선도 돌연변이원이 됩니다. 우리가 살아가면서 접하는 많은 화학물질도 돌연변이원이 됩니다.

돌연변이는 체세포와 생식세포(정자, 난자) 모두에서 일어날 수 있습니다. 체세포에 돌연변이가 일어나게 되면 돌연변이가 일어난 그 개체만 영향을 받습니다. 그러나 생식세포에 돌연변이가 발생하면 자손에게까지 영향을 미칠 수 있습니다.

돌연변이는 발생하는 패턴이 있습니다. 크게 종류를 나눠보면 뉴클레오티드(nucleotide) 수준의 DNA 손상, 단일 유전자 이상, 염색체 돌연변이가 있습니다.

* 뉴클레오티드 수준의 DNA 손상 : 유전자 복제가 일어나면서 뉴클레오티드가 잘못 부착될 수 있는 것을 말합니다. DNA의 복제에서 종종 이런 일이 일어나지만, DNA 중합효소(polymerase)에 의해 대부분 복구됩니다.

* 단일 유전자 이상 : 점 돌연변이와 하나 이상의 뉴클레오티드가 관여된 돌연변이로 나눌 수 있습니다.
-점 돌연변이(point mutation) :  하나의 뉴클레오티드가 관여된 돌연변이를 말합니다.
  1) 미스센스 돌연변이(missense mutation) : 아미노산은 코돈(codon)에 의해 지정됩니다. 코돈이란 3개의 뉴클레오티드로 이루어져 있으며, 뉴클레오티드에 있는 염기에 의해 아미노산이 지정됩니다. 과오 돌연변이는 뉴클레오티드가 바뀌어 원래 암호화되어 있는 아미노산이 아닌 다른 아미노산이 암호화되는 것을 말합니다. 물론 원래와는 다른 아미노산이 발현됩니다. CFTR 유전자상의 과오 돌연변이 때문에 낭포성섬유증이 나타납니다.
  2) 잠재성 돌연변이(silent mutation) : 돌연변이가 일어났지만, 발현되는 아미노산이 같은 돌연변이를의미 합니다. 코돈이 아미노산을 지정하지만, 꼭 하나의 코돈이 하나의 아미노산을 지정하지는 않습니다. 한 개 이상의 코돈이 하나의 아미노산을 지정합니다. 이것이 코돈보다 아미노산의 수가 적은 이유이지요. 때문이 이 돌연변이일 때 발현되는 별다른 이상은 없습니다.
  3) 난센스 돌연변이(nonsense mutation) : 코돈에는 아미노산을 지정하는 코돈 외에도 시작 코돈(AUG(메티오닌 지정))과 종결코돈(UAA, UAG, UGA)이 있습니다. 난센스 돌연변이는 돌연변이가 일어나 종결코돈이 되는 경우입니다. 이렇게 되면 계속 만들어져야 할 아미노산이 그 시점부터 만들어지지 않아 보통보다 짧은 단백질이 만들어집니다. 단백질은 원래의 기능을 하지 못합니다. Dystrophin 유전자상의 난센스 돌연변이 때문에 뒤시엔느 근위영양증이 생깁니다.
  4) 중립 돌연변이 (neutral mutation) : 뉴클레오티드 돌연변이가 일어나서 코돈이 바뀌어 다른 아미노산을 지정하게 됐지만, 원래 지정되었던 아미노산과 성질이 같은 경우를 말합니다. 아미노산의 성질은 극성(친수성), 무극성(소수성), 양전하, 음전하, 방향족 아미노산이 있습니다.
  5) 인트론(intron) 부분에서 일어나는 점 돌연변이 : 유전자는 엑손(exon)이라는 실질적으로 유전암호를 발현하는 부분과 인트론(intron)이라는 유전암호를 발현하지 않는 부분으로 이루어져 있습니다. 인트론 부분에 돌연변이가 일어난다 하더라도 발현되지 않는 부분이기 때문에 발현되는 이상은 없습니다.
-하나 이상이 관여된 돌연변이 : 뉴클레오티드의 결실(deletion), 삽입(addition)에 의해 일어나는 돌연변이로 프레임쉬프트 돌연변이(frame shift mutation)가 일어납니다. 기존의 유전자에 하나의 뉴클레오티드가 삽입되거나 결실됨으로써 유전자 틀이 변형되는 것입니다. 이렇게 되면 돌연변이가 일어난 지점 뒤로는 전혀 다른 아미노산이 지정될 수도 있고, 시작 코돈이나 종결 코돈이 나타날 수도 있고, 시작 코돈이나 종결 코돈이 사라질 수도 있습니다.


*염색체 돌연변이 : 구조 이상과 수 이상으로 구별할 수 있습니다
-
구조 이상 :  염색체 자체에 구조 이상이 생긴 경우를 말합니다. 종류에는 결실(deletion), 중복(duplication), 역위(inversion), 전좌(translocation)가 있습니다. 전좌는 염색체 일부가 떨어져 상동염색체 이외의 다른 염색체로 이동하는 현상을 말합니다. 5번 염색체 특정 부위에 결실이 일어나면 묘성증후군(고양이 울음소리 증후군)입니다
-수 이상 : 사람의 염색체는 2n=46으로 구성되어 있습니다. 염색체 수 이상으로 배수성 염색체 돌연변이(3n, 4n. )와 이수성 염색체 돌연변이(2n±1 )가 있습니다. 2n=47로 상염색체인 21번 염색체가 3개이면 다운증후군이고, 13번 염색체가 3개이면 에드워드 증후근 입니다. 2n=47로 성염색체가 XXY이면 클라인펠터증후군이고, 2n=45로 성염색체가 X이면 터너증후군입니다.

(이미지 출처 : http://movie.naver.com/movie/bi/mi/basic.nhn?code=43995
                http://www.ucl.ac.uk/~ucbhjow/b241/images/mutation.gif
                http://myliz.com.ne.kr/images/bio2-4-18.jpg
)

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性은 왜 두가지 뿐?

PG Tutorial/유전학 | 2009.08.14 01:24 | Posted by thkim

  인간을 비롯한 대부분의 동물은 남성과 여성으로 나눌 수 있습니다. 즉, 성은 두 가지 뿐입니다. 왜 그럴까요? 처음부터 그랬을까요? 이 궁금증을 풀기 위해서는 먼저, 성의 분화에 대해 알아봐야 합니다.

  20억 년 전에 박테리아와 같은 생명체가 존재했고, 6억 년 전에는 다세포식물과 동물이 풍부했으므로 아마도 이 사이에 성분화가 진행되었을 것으로 보고 있습니다. 그러면 성분화가 일어난 이유는 무엇일까요?

  유전자의 염기서열은 무성생식과정에서 간혹 돌연변이가 일어납니다. 예를 들어,  


왼쪽 그림과 같이 이상한 염기(X)가 왔을 때는 상보적인 다른 가닥(T)을 참고로 교정하지만, 오른쪽 그림처럼 어떤 것이 돌연변이인지 모르는 경우에는 유전자의 변화를 교정하기 위해서 비교할만한 사본이 필요하게 됩니다. 따라서 유전자의 손상을 보수할 필요를 느껴 유전자마다 두 개의 사본을 가지게 된 것입니다. 즉, 반드시 두 개의 사본을 확보해 두기 위해 생겨난 기작에서 성분화가 발전했을 것입니다. 따라서 성분화는 유전자(gene)에 담긴 정보내용을 유지하기 위한 기작의 부수적인 결과로 일어났다고 생각할 수 있습니다.

  앞에서 말한 유전자 교정은 다른 사본에 위치한 대립유전자를 비교하는 것입니다. 하지만 원본이 잘못된 경우에는 사본도 똑같이 잘못 만들어지기 때문에 교정 시에 참조하는 것은 소용이 없게 됩니다. 따라서 현재 갖고 있는 것과는 독립적으로 복사된 사본이 필요한데, 이 때 자신과 같은 종의 다른 혈통의 세포를 참고하는 것이 좋기 때문에 자기와 비슷한 다른 혈통의 세포와 융합하여 사이에서 유전적 비교가 일어나게 됩니다. 이것이 유성생식이며, 즉 유성생식은 돌연변이를 제거하기 위해 시작된 것입니다.

 그렇다면 지금의 성은 왜 남성과 여성 이렇게 두 가지일까요? 성이 많다면 자기 자신과 비교할 개체의 종류가 늘어나기 때문에 더 좋지 않을까요?
  
  플라톤은 2400년 전에 태초의 인류는 남남, 남녀, 여여의 조합 일거라고 주장한 바 있습니다. 또한 실제로 Physarum polycephalum 라는 점균은 성이 13가지로 이들은 성 사이에 계급을 가지고 있습니다. 그래서 자기보다 높은 계급의 성을 만나면, 자기 자신이 자손에게 넘겨줄 세포질 유전자를 포기하는 체제를 가지고 있습니다. 


즉, 유성생식은 교환이 아닌 핵융합이므로 세포질 유전자의 유전을 성의 계급으로 결정하는 것입니다. 하지만 이렇게 성이 많으면, 만나는 상대의 계급에 따라 자신이 가진 성 계급의 우위가 달라지기 때문에 세포질 유전자를 포기하는 방법이 복잡해집니다.

  여기서, 세포질 유전자는 세포 소기관을 말합니다. 대표적인 예로 미토콘드리아를 들 수 있습니다. 미토콘드리아는 다른 세포질에 있던 미토콘드리아가 들어올 경우, 세포는 외부에서 들어온 미토콘드리아를 파괴해버립니다. 이런 일들은 세포 손상뿐 아니라 돌연변이가 증가 할 수 있음을 의미합니다. 결국, 이런 일들은 좋은 자손을 남기지 못한다는 것을 뜻합니다.

  그래서 생물은 두개의 다른 성을 가지는 세포가 만날때 한쪽을 확실히 포기해야 더 좋은 자손을 남길 수 있습니다. 이러한 이유로 인간은 많은 종류의 성이 아닌 두 가지 성으로 분화되었다고 학자들은 보고 있습니다. 

  여기서 또 한 가지 생각해 볼 것이 있습니다. 왜 난자와 난자 또는 정자와 정자끼리 융합하지는 않았을까요? 이에 대한 쥐의 난자와 정자를 이용한 실험이 있었습니다.

  난자가 정자와 수정하면 염색체를 함유한 정자의 핵이 난자로 들어가지만 바로 난자의 핵과 융합되지 않는데 이 때 두 개의 핵을 전핵(pronucleus)이라 합니다. 이것을 이용하여 ① 가는 주사기로 정자의 전핵을 뽑아내고 다른 난자에서 뽑아낸 전핵을 대신 넣어 난자의 전핵만 두 개 있게 하거나 ② 정자의 전핵만 두개 있게 만들었습니다. 즉, 유전적으로 말하자면, ①은 아버지 없이 어머니만 둘이고 ②는 어머니 없이 아버지만 둘인 두 개의 생육 가능한 알이 생기게 된 것입니다.

  그 결과, ① 어머니가 둘인 경우에는 몸집에 비해 머리가 큰 쥐 태어났으며, ② 아버지가 둘인 경우에는 몸집은 크고 머리는 작은 쥐가 태어났습니다.

즉, 쥐에서 뇌의 바깥층 대부분과 대뇌피질, 해마 등은 모계 세포로 이루어지는 반면, 시상하부에는 모계 세포가 없다는 사실을 발견했습니다. 대조적으로 부계 세포는 뇌에 비교적 드물고(시상하부, 편도, 시각 부위 앞부분의 발달에 기여하는데 이러한 부위들은 대뇌변연계의 일부로 감정을 조절한다고 합니다.), 근육에 많이 존재했습니다. 따라서 우리가 쥐와 같다면 우리는 어머니의 사고력과 아버지의 감정에 따라 살아가고 있는 것입니다.

  이렇게 모계세포와 부계세포의 역할이 다른 것은 정자의 유전자와 난자의 유전자가 서로 협력해서 자손에게 유전자를 유전하지 않는다는 얘기입니다. 이는 유전자 각인으로 인한 유전병으로 설명할 수 있습니다. 부모에서 어떤 유전자를 물려받았느냐에 따라 유전병의 양상이 달라지기 때문입니다.

  이러한 유전적 갈등은 부계 유전자와 모계 유전자의 성질이 다르기 때문에 일어납니다. 부계 유전자는 태아의 성장을 최적화해 자신의 유전자를 많이 퍼뜨리려고 하기 때문에 성장을 촉진하는 성질을, 모계 유전자는 후손도 생각하여 자신을 안전하게 보호하려는 성질을 가지고 있습니다. 따라서, 난자의 핵과 정자의 핵이 융합하여 자손을 만드는 것입니다.


(참고문헌 : 이기적유전자 / 리처드 도킨스 / 을유문화사
                 게놈 / 캐트리들리 / 김영사
                 성의기원 / 김학현 / 민음사
                 진화의미스터리 / 조지 C.윌리엄스 / 두산동아)


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