탈모와 관련된 DNA발견

PG News/연구동향 | 2009.07.27 11:34 | Posted by thkim
                                                                                                             


  안드로겐성 탈모증(AGA[MIM 109200]), 혹은 남성의 대머리 형태는 머리에서 머리카락을 잃는 형태가 특징으로 하는 질환이다 (Hamilton 1951). 백인에서, 영향 받는 남성의 비율은 나이에 대해 꾸준히 증가하여, 50세의 남성에게 AGA일 확률은 50%정도이다(Hamilton 1951). 안드로겐 의존은 AGA의 중요한 특성이며, 폴리진으로 가정 될 수 있는 유전적 소인(genetic disposition) AGA의 발달에 대부분 실제적인 역할을 한다(Küster and Happle 1984; Ellis et al. 1998; Nyholt et al.2003). AGA인 환자에서 발병 나이에 영향을 주는 것으로 알려진 요소는 오직 유전적 소질(genetic predisposition)임에도 알기에, 지금까지 우리의 지식과 공헌하는 유전자의 규명을 떠맡아 왔다.


 

AGA의 게놈 연관 연구의 부분에서, 본 연구는 X 염색체를 덮고 있는 마커(maker)에 대한 연관을 조사했다. 최소 두 명의 남자 형제를 가진 95가구로 구성된 표본은 조기 발병 AGA를 가지는 점을 특징으로 한다(201명의 영향 받은 남성을 포함하는 391명의 유전자형화 된 개인). 이 연구를 통해 Xq12-22 염색체 지역에서 연관의 증거를 얻었다. 이 지역은 AGA의 발달을 설명할 수 있는 명백한 후보 지역인 AR(Androgen Receptor) 유전자를 포함하고, 이 지역에 대한 관련은 다른 세 군데의 다형성 부분(polymorphic site)의 조사에서의 결과를 기본으로 다른 곳을 지지한다(Ellis et al.2001). 현재 연구에서, 본 연구는 체계적으로 조기 발병 AGA에 대한 AR 유전자의 공헌(contribution)에 대해 조사하였다.

본 연구에서는 AGA에 대해 관련된 AR 유전자위에서 4.4 Mb 범위 내의 39 SNPs, 2 STRs(AR exon 1내에서 폴리글루타민이 암호화된 CAG 반복과 폴리글리신이 유전자화된 CCN 반복), 하나의 이대립인자성 삽입 다형성(bialleic insertion polymorphism)(XARx8insA)을 검사했다.


1. 환자-대조군 연구로 이루어졌고,

2. 조기 발병 AGA 198명의 남성(연관-분석 가구로부터 친척이 아니며 무작위적으로 선택한 영향 받은 95명의 개인을 포함한다) 188명의 대조군, 157명의 영향 받지 않은 개인을 비교했다.

3. 가족에 기초한 관련 표본은 연관 분석에서의 95가구를 포함하고, 179명의 환자 표본과 겹친다. 4. 모든 영향 받은 남성은 40세 미만(평균 [± SD] 32.0 ± 5.2)이며, Hamilton(1951)의 분류에 기초해 각 나이 대에서 가장 심하게 영향 받은 10%의 분포를 대표하는 AGA를 가졌다. (AGA 분류, 나이, 민족성은 환자 표본에서 포함을 위해 선택된 개인을 이용하기 위한 배타적인 기준들이다.)

5. 영향 받지 않은 남성의 평균 나이는 60세 이상(평균 67.9±6.2)이며, 각 나이 대에서 최소로 영향 받은 20%부분을 대표하며 AGA를 갖지 않았다.

6. 대조군은 성별, 나이(평균 29.4±8.6), 민족성 등의 오직 이용할 수 있는 개인 정보를 가진 Bonn 대학 병원의 수혈센터로부터의 남성 혈액 공여자이다.

7. 모든 참가자는 독일 혈통이다.

 

1 Mb의 지역은 영향 받은 사람과 영향 받지 않은 사람의 환자-대조군 분석에서 rs10521339에 대해 2.1x10-12의 가장 낮은 P값으로 강한 관련을 보였다. 본 연구에서 연관 분석에 포함되지 않는 103명의 환자를 분리 분석을 실시했고 이 표본에서도 또한 관련을 찾아냈다. 관련은 SNP rs938059가 가장 낮은 P(4.03x10-6)을 낸 가족 기반 연구에 의해서 더욱 지지 된다.

<연관된 SNPs에 대한 조사 결과>
관련된 SNPs의 긴 범위는 반수체(haplotype) 부분의 존재를 암시한다. 원칙적으로, 이것은 상대적으로 낮은 빈도로 재조합이 발생하는 동원체에 가까운 부분에서 기대되는 것이다(Nagaraja et al. 1997). 반수체 블록의 크기가 비슷하게 낮은 재결합 빈도를 가진 X염색체 좌위와 비교했을 때 뛰어난지를 검사하기 위해, 본 연구는 1-cM 크기의 window에서 HapMap Project 데이터베이스로부터 얻은 SNPs 사이에서 평균 pairwise 연관 불균형(linkage diseqilibrium, LD)(│D’│에 의한 측정)을 분석했다. 평균 pairwise LD는 재조합 율에 대해 반대로 상호관계가 있음을 보였다(Spearman’s ρ=-0.598; P<.001). AR 유전자위에서 보다 더 높은 평균 LD는 동원체로 덮힌 6개의 window에서만 나타났다; window는 특이하게 더 작은 재조합 율을 보였다. 이 결과는 주된 AR 반수체는 아마도 이 유전자위에서 양성적인 선택 압력 행동(positive selective pressure acting)을 암시하는, 진화적으로 더 현재적임을 지지한다.

<2 STRs에 대한 조사에서>
 암호화 지역 내의 두 반복 다형성 중 GGN 반복은 높은 관련을 보인 반면에(영향 받은/영향 받지 않은 0.0001 global P ), CAG 반복은 AGA와 관련이 없었다(영향 받은/영향 받지 않은 1 global P ). Ellis et al. (2001)에 의한 연구는 또한 CAG 반복보다 GGN 반복에 대해 더 큰 결과를 보였다. 그러나 그들의 연구에서 대립형질의 모음(pooling)은 어려운 결과의 정확한 비교가 되게 했다. 23반복의 CCN 대립형질은 가장 강하게 관련되지만 대조군에서 더 낮은 빈도인 SNPs(rs1385695-XARx8insA)에서, 영향 받은 대립형질 빈도 대 영향 받지 않은 대립형질 빈도에서 0.23이라는 차이를 보여줬다. 이것은 GGN-23 AGA 돌연변이에 더 가까이 있거나 그것 스스로 AGA-감수성 대립형질이라는 것을 지지한다. 몇몇의 연구에서는 AR 전사촉진(transactivating) 활동에서 CAG 반복 길이의 결과를 지지한다(Mhatre et al.1993; Chamberlain et al. 1994; Kazemi-Esfarjani et al. 1995; Choong et al.1996; Nakajima et al.1996; Beilin et al.2000; Ding et al. 2004). 두 반복이 AR 활성을 조절하고 본 연구가 GGN 반복과 AGA 사이의 관련을 관찰했기 때문에, 모낭 세포는 CAG가 암호화된 도메인에 대해 상호작용하는 공동 인자가 부족할 것으로 추측된다.


아들이 그들의 엄마에서 X 염색체를 유전 받기 때문에, X 염색체상에 위치한 AR 내의 유전적 변이는 AGA의 발달을 반영하는 아버지와 아들의 유사성을 설명 할 수 없다는 점이 주목하기에 흥미롭다(Küster and Happle 1984; Ellis et al. 1998). 남성과 여성 사이에서 머리카락을 잃는 형태에서 차이가 있을 때, AGA의 가족 연구에서 아버지와 아들의 일반적인 유사성을 가진다는 사실은 이해할 수 있다. 그러나, 본 연구에서 AR내에서 23 GGN 반복 이하를 가지는 것이 원인이 되는 0.46의 병인의 부분을 평가한 이래로, 본 연구의 유전적 데이터는 AGA의 유전에서 모계 계통의 상대적인 중요성을 강조한다. 이것은 평균 표현형적 유사성이 영향 받은 남성과 그들의 아버지 사이 보다 영향 받은 남성과 그들의 외할아버지 사이에서 더 낫다라는 것을 지지한다. 존재하는 병인의 부분은 아버지와 아들의 AGA 형태의 유사성을 설명할 수 있는 상염색체 좌위에서 유전적 변이 때문이다. 인슐린 유전자(Ellis et al.1999), 5-α 환원효소 유전자(Ellis et al.1998), 대머리 유전자(Hillmer et al. 2001, 2002)를 포함하는 몇몇의 상염색체의 후보 유전자는 과거에 조사되어 왔지만, 그것 중 어떤 것도 AGA 와 관련이 없었다. 체계적인 연관을 기반한 접근은 추가적인 좌위의 확인을 가능하게 할 것이다.

 

 

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