멘델리안 질환의 경우 원인 변이가 엑손에서 알려진 변이가 대부분(85%)이다.

그렇기 때문에 전세계적으로 Whole Genome Sequencing(WGS) 방식보다 저렴하고 효율성이 높은 Whole Exome sequencing(WES) 방법을 사용하여 멘델리안 유전 질환을 연구하는 추세이다. 또한 WES 방식을 사용하면 멘델리안 질환 환자가 매우 드물어서 샘플의 확보가 어려운 점을 보완 할 수 있다. 즉 WES 방식으로 멘델리안 질환 환자의 적은 샘플로도 기존 방법으로는 발견할 수 없었던 새로운 변이와 후보 유전자 발굴이 가능한 것이다.

멘델리안 질환을 엑솜 시퀀싱으로 연구하는 전략은 엑솜을 타겟으로 non-synonymous, splice site, coding indel에서의 변이를 확인하는 것이다. 특히 엑솜 영역에서도 아미노산 변화가 단백질 기능에 영향을 미치는 non-synonymous 변이에 초점을 맞춘다. 
가계도와 여러 조건을 고려하여 샘플을 선택하고 엑솜 enrichment 단계를 거쳐 엑솜 시퀀싱을 하게 된다. 엑솜 시퀀싱으로 나온 멘델리안 질환 환자의 엑솜 변이를 필터링하는 전략은 2가지이다. 첫째 멘델리안 질환의 원인 변이가 드물 것이라는 가정 하에 이 환자들의 변이가 기존에 확인되지 않았을 거라고 생각하여 공개된 SNP 데이터 베이스(예, dbSNP, 1000 Genomes Project, HapMap Project 등)에 존재하는 변이들, 즉 common 변이를 제거한다. 둘째, synonymous 변이는 질환을 유발하는 원인이 되지 않을 거라고 가정한다. 즉 deleterious 변이(non-synonymous, nonsense, spilce-site 변이, frameshift indels)만을 고려하여 분석한다. 변이 필터링을 거쳐 나온 후보 유전자와 후보 변이는 생어 시퀀싱 등을 통해 검증 단계를 거쳐 멘델리안 질환의 원인 유전자와 원인 변이를 규명한다.


 

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