Elaine R. Mardis et al., NEJM, 2009



2009년 8월 5일 워싱턴 의과대학교에서 AML 암환자의 암에 대한 모든 정보를 해독함으로써 질병의 복잡성을 풀 수 있는 명확한 청사진을 그리고, 이전까지 예측되지 않았던 유전적 관계를 밝혀냈다. 이 연구팀은 2008년 같은 종류의 암에 걸린 여자 환자의 게놈을 시퀀싱했던 팀이다.


이번 환자는 AML을 진단받고 관해 상태를 유지한 38세 남자이다. 이 남자를 선정하게 된 이유는 이 환자가 AML의 전형적인 임상학적, 분자적 특징을 가졌기 때문이다.


저자들은 이 환자의 종양과 정상 게놈을 시퀀싱함으로써 AML을 일으키는 병인과 관련된 체세포 돌연변이를 발굴하여 AML 환자의 예후를 예측하고 환자에 맞는 적절한 치료를 결정할 수 있게 되기를 기대하고 있다.


AML을 일으키는 병인과 관련된 체세포 돌연변이 발굴 과정은 크게 두 단계이다. 첫 번째는 체세포 돌연변이를 발굴하는 것이고, 두 번째는 찾아낸 체세포 돌연변이가 진짜 암과 관련된 체세포 돌연변이인가를 검증하는 것이다.


체세포 돌연변이 발굴을 위해 환자의 종양과 정상 조직에서 샘플을 채취하여 NGS 기술로 시퀀싱하여 정상과 종양의 유전적 차이를 비교해본다. 암을 유발하는 돌연변이는 후천적으로 돌연변이를 획득한 체세포 돌연변이이므로, 한 사람이 기본적으로 가진 유전체 정보를 레퍼런스 DNA 염기서열로 하여 돌연변이가 축적된 세포들이 모인 암의 유전체 정보를 비교해보면, 어떤 유전적 변이가 암을 유발시키는 지 예측해 볼 수 있다.


체세포 돌연변이를 발굴하는 흐름을 살펴보면,

< Elaine R. Mardis et al., NEJM, 2009>



환자의 종양 세포에서 발견된 3,872,936개 SNP를 Maq 소프트웨어를 통해 3,464,449개의 SNP로 걸러냈다. 종양세포뿐만 아니라 피부에도 존재하는 SNP는 유전되는 변이이므로, 걸러내고 나면 86,769개의 종양의 체세포 돌연변이가 남는다. 그 중 66,513개는 기존에 발견이 보고된 것이므로 제거한다.

최종적으로 잠재적으로 종양 세포의 새로운 체세포 SNV는 20,256개가 된다.

저자들은 유전체 영역으로 더 세분화하여 4개의 Tier로 분류하고 분류된 체세포 돌연변이를 검증하였다.(Tier 1, 2영역만)


최종적으로 750개의 돌연변이를 규명하였지만 거의 대부분이 질병의 발달과 관련되지 않은 임의의, 병을 일으키지 않으면서 존재하고 있는 돌연변이(random, background mutation)임을 더 세밀한 조사를 통해 밝혔다.


추후의 연구에서 환자의 종양에서 매우 중요할 것으로 보이는 64개의 돌연변이를 확인하였다. 그 중 12개는 Tier 1 에 속하는 코딩영역의 돌연변이이다. 이 중에는 신경교종과 관련됐다고는 보고됐지만 AML과는 관련이 있다고 여겨지지 않았던 IDH1 유전자가 포함되어 있다.

나머지 52개 돌연변이는 Tier 2에 속하는 잘 보존된(highly conserved) 영역에 속하는 유전자이다.


다른 187명의 AML 환자에서도 64개 돌연변이는 발견됐다. 또 IDH1 돌연변이는 15명에게서 발견됐는데, AML과 관련된 가장 공통적인 돌연변이로 여겨진다.


이 남자 환자의 논코딩 영역에서 발견된 돌연변이가 다른 AML 환자에게서도 발견됐는데 이것은 주목할 만하다. 왜냐하면 현재 연구는 대부분 게놈의 단백질 코딩 영역에 집중되어 있는 경향이 있는데, 이렇게 규명되어 있지 않고 친숙하지 않은 논코딩 영역에서 AML과 관련될 것으로 보이는 돌연변이가 발견됐다는 것은 논코딩 영역의 돌연변이가 암 병인에 기여할 것이라는 것을 암시하기 때문이다.



환자에게서 발견된 indel



환자의 체세포 indel을 자체 알고리즘을 사용하여 잠정적으로 142개를 발견하였다. 그 중 119개는 PCR 증폭 후 생어 시퀀싱에서 검증에 실패하였고, 21개는 종양과 피부에 존재하였다. 2개만이 체세포 돌연변이로 검증되었는데, 하나는 NPM1 유전자에서 4bp 삽입으로 틀이동 돌연변이를 일으키는, AML 환자에게서 약 30%정도로 발생한다고 알려진 돌연변이이다. 다른 하나는 CEP170 유전자의 아미노산 177자리에 류신을 첨가하게 하는 3bp 삽입이다.


환자에게서 암과 관련된 돌연변이를 발굴하기 위해 환자의 정상 조직과 암 조직을 시퀀싱한 것은 현재 NGS 기술이 더 향상되었고 비용도 절감했기 때문이다. 이 연구에 50만 달러의 비용과 단지 몇 달만이 소요되었는데 이것은 2008년(이 연구 시점의 약 1년도 채 지나지 않은) AML 여자 환자의 게놈을 시퀀싱한 비용의 1/3 수준이다.


워싱턴 대학교 연구자들은 현재 추가적으로 AML 환자의 게놈을 시퀀싱하고 있고 유방암, 폐암, 난소암, 뇌암(glioblastomas)을 시퀀싱을 하여 암을 이해하고 정복하고자 노력하고 있다.


<2008년 AML 환자 게놈과 2009년 AML 환자 게놈 비교>

Sample

Sequencing platform

Max read length(bp)

Tumor coverage

Normal coverage

Coding SNVs

Coding indels

AML(2008*)

Illumina

1 X 36

33X

14X

8

2

AML(2009**)

Illumina

2 X 75

23.3X

21.3X

10

2



워싱턴 대학교 팀의 AML 게놈 연구 논문

* Ley TJ, Mardis ER, Ding L, et al. DNA sequencing of a cytogenetically normal acute myeloid leukaemia genome. Nature 2008;456(7218):66–72.


** Mardis ER, Ding L, Dooling DJ, et al. Recurring mutations found by sequencing an acute myeloid leukemia genome. NEnglJMed 2009;361(11):1058-66.




출처 : http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0903840#t=abstract


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Kabuki 신드롬을 가진 10명의 비혈연 관계의 환자의 엑솜 시퀀싱을 통해 MLL2 유전자가 원인 유전자임을 규명한 사례

가부키 신드롬은 1981년 일본에서 처음 발견되었고, 현재 32만 명 중 1명이 걸리는 것으로 추정되고 있다. 10명의 가부키 신드롬을 가진 비혈연 관계의 환자의 엑솜을 시퀀싱하였다. 그 후 synonymous 변이를 제거하고, dbSNP129, 1000 Genomes Project, 대조군 엑솜(8명 HapMap, 4명 FSS, 4명 밀러 신드롬), Environmental Genome Project(EGP)의 일환으로 시퀀싱된 10명의 환자들의 엑솜과 비교하여 common 변이를 제거하였다.

10명의 가부키 신드롬을 가진 환자 중 7명이 MLL2 유전자에서 nonsense 치환과 프레임시프트 indel이 있음을 확인하였다. 3명의 케이스를 추가 분석하여 처음에 발견하지 못했던 MLL2 유전자의 기능 손실 변이를 확인하였다. 생어 시퀀싱을 통해 이 3가지 케이스 중 2명에게서 프레임시프트 indel을 확인하였다. 생어 시퀀싱을 통해 추가적으로 43명의 가부키 신드롬인 환자의 MLL2 유전자를 조사하였고, 그 중 MLL2 유전자의 모든 54개의 엑손을 스크린하였다. 이전에는 확인되지 않았던 MLL2 유전자의 non-synonymous, nonsense 또는 프레임시프트 돌연변이를 43명의 케이스 중 26명에게서 확인할 수 있었다.

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우울증과 유전자

PG Research/의학 및 건강 | 2010.02.22 14:43 | Posted by thkim


많은 사람들이 우울증 때문에 괴로움을 당하고 있습니다. 그리고 방치함으로써 극한 상황(자살)까지 몰고 가기도 합니다. 우을증으로 인한 자살로 사회 이슈가 되기도 합니다.


그렇다면 그들을 극한 상황으로 몰고가는 우울증(위키피디아) 이란 무엇일까요?

우울증은 말 그대로 갑자기 기분이 우울해지고 의욕이 저하되어 일상적인 생활을 하지 못하는증상을 말합니다. 우울증은 특히 여성에게 많이 발생하는 질환으로 감정과 생각 또는 신체, 행동에 큰 변화를 일으키는 정신질환입니다.

이 우울증에 좀 더 설명하면 이 우울증에 걸린 사람들의 대부분은 삶이 무기력해지고 자신에 대해 비관적인 태도를 보이게 되는 것이 특징이며, 이러한 태도들에 의해 심각한 경우 자살에 이르게 되는 심각한 질환으로 볼 수 있습니다. 우울증은 선행원인으로 정신적 갈등과 심각한 스트레스에 의한 것으로 볼 수 있으며, 알 수 없는 정신적 갈등에 의해 일어나게 되며, 심각한 육체적, 정신적 기능의 손상으로지 확대됩니다. 우울증은 스트레스등에 의한 외적 요인이 작용원인으로 볼 수도 있지만, 유전적인 요인에 의한 것으로도 그 원인이 있다는 동양인을 대상으로한 논문이 발표가 되기도 했습니다.

최근의 이 우울증과 유전적 연관 분석 연구 결과에 따르면 몇 가지 특정 유전적 요인들에 의해서 우울증에 빠지거나 환자에게 항 우울제가 더욱 반응을 잘하는 현상을 밝혀냈다고 합니다.

연구결과를 통해 알게된것은 동양인 우울증 환자들은 S100B  HTR1A  유전자들 내부에 빈번히 특정 DNA 변이가 발견되었다는 것이였습니다. 즉 이 특정 변이가 어떤 타입이냐에 따라 어떤 사람은 우을증에 민감하고 어떤 사람은 둔감해진다는것을 연구로 밝혀냈다고 보시면됩니다.


이렇게 스트레스와 외적 요인에 의해 발병한다고 생각했던 우울증은 유전적인 요인에 의해서도 발병 가능성을 보이고 있습니다.

우울증은 초기에 발견되는 경우는 대부분 쉽게 치료가 가능한 질환이며, 치료를 통해 일상생활로 쉽게 돌아갈 수 있는 것이 이 질환의 특징입니다.

하지만 많은 사람들은 우울증을 그저 쉽게 감정의 기복 정도로만 생각 하기 때문에 초기 치료 받는 경우가 적으며, 이에 따라 만성적인 우울증 혹은 심한 경우에는 약물 중독 또는 자살로 이어지는 것입니다.


앞에서 언급한 인간 유전학의 지속적인 연구로 인해 내 자신이 이러한 우울증에 얼마나 노출되어있는지를 빨리 알게 되는 시대가 올것으로 예상이 됩니다. ^^

 

(이미지 출처 - http://www.flickr.com/photos/grrlscientist/1398008464/)

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가계로 유전되는 암은 전체 암 발생의 5~10% 정도를 차지합니다.

유방암 또는 결장암, 특히 노령에 발생한 암들은 대부분 후천적으로 획득된 돌연변이에 의해서 발병되지만, 유방암과 결장암과 같은 경우는 전체 유병율이 매우 높기 때문에 암유전자에 의해 가계 유전되는 경우의 빈도는 상당수를 차지합니다.

세계적으로 전체 암 발생률의 20%, 전체 암 사망률의 14%를 차지하고 있는 유방암과 대장암의 유전자 지도가 처음으로 완성되었습니다.

미국 존스 홉킨스 대학 키멜 암센터의 빅터 벨쿠레스쿠 박사는 유방암 환자 11명과 대장암 환자 11명에게서 제거된 종양에서 발견된 1만3천개의 유전자 배열을 해독하고 정상조직의 유전자와 비교분석한 결과 예상보다 10배나 많은 총 189개의 변이유전자가 발견됐다고 밝혔습니다.

벨쿠레스쿠 박사는 과학전문지 '사이언스' 에 발표한 연구논문에서 유방암과 대장암에서 발견된 변이유전자들은 전혀 달랐으며 공통된 유전자는 단 둘 뿐이었다고 밝히고 따라서 다른 종류의 암 또한 변이유전자가 저마다 다를 것으로 생각된다고 말했습니다.

변이 유전자는 같은 종류의 암도 두 환자의 종양이 완전히 똑같지는 않았습니다.

전형적인 유방암의 경우 100여개의 변이유전자가 발견됐고 이 중 암을 일으키는 것으로 생각되는 것은 약 20개였으며 이 20개 중 다른 유방암 종양에서도 발견될 가능성이 있는 것은 절반도 안됩니다.

이 결과는 암 정복이 얼마나 어려운 일인가를 보여주는 것으로 암환자는 결국 각자가 가지고 있는 변이유전자를 수리할 수 있는 맞춤 약을 만들어야 써야 완전한 치료가 되는 것인지도 모릅니다.

벨쿠레스쿠 박사는 그러나 한 가지 희망적인 것은 이 변이유전자들은 세포 내 신호전달 등과 같은 공통된 기능을 가진 그룹으로 묶을 수 있다는 것이라고 말하고 따라서 변이유전자 하나하나에 대한 해결책보다는 이들을 기능별로 묶어 그 기능을 무력화시키는 약을 개발하면 모든 종류의 암에 더 효과를 기대할 수 있을 것이라고 합니다.

(내용출처 - 유방암-대장암 유전자 지도 만들었다(워싱턴AP.로이터=연합뉴스))
(이미지출처 - 구글이미지검색)


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평소에는 아무 이상이 없다가 피로나 스트레스로 면역기능이 약해지면 입술 주변에 물집이 생기는 경우가 있습니다.

이런 증상은 단순포진 바이러스라고 하는 1형 헤르페스 바이러스 때문에 발생하는데요.

이 헤르페스는 우리 국민 10명 중 8명이 가지고 있을 정도로 흔한 바이러스입니다.

헤르페스 바이러스에 의한 단순 포진은 특별한 치료를 받지 않아도 저절로 낫기는 하지만 이래저래 신경이 쓰이는 것은 사실입니다.

단순포진바이러스(HSV:herpes simplex virus) 감염 발병 여부를 결정하는데 유전적 인자가 매우 중요한 영향을 미칩니다.


미국 유타대 연구팀이 '감염질환저널' 최신호에 발표한 421명을 대상으로 진행한 연구결과 단순포진바이러스에 감염되기 쉬운 사람들은 유전자를 통해 이 같은 위험을 유전받을 수 있는 것으로 밝혀졌습니다.

연구결과 인간 염색체 21번의 긴 팔에 위치한 영역이 이 같은 바이러스에 의한 입술 포진성 발진(cold sore) 발병 위험과 매우 밀접한 연관이 있는 것으로 나타났으며, 또한 이 같은 염색체상의 특정한 6개의 유전자가 이 같은 입술 발진 위험을 높이는 것으로 분석됐습니다.

입술 포진은 단순포진바이러스가 신경세포내에서 잠복상태로 부터 재활성화돼 생기는데 이로 인해 입술, 코, 얼굴 등에 감염됩니다.

연구팀은 이 같은 연구결과를 바탕으로 이 같은 유전자중 한 개 이상에 초점을 맞춘 단순포진 감염을 막을 수 있는 새로운 약물 개발이 가능할 것이라고 밝혔습니다.

(내용출처 - http://news.empas.com/issue/show.tsp/cp_mi/1896/20080130n03028/)
(이미지 출처 - http://blog.naver.com/hyesimi?Redirect=Log&logNo=120045874331 )


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