Barter 신드롬으로 진단 받을 뻔한 환자를 엑솜 시퀀싱을 통해 Congenital chloride diarrhea임을 밝힌 연구로 엑솜 시퀀싱을 진단 도구로 실제로 적용한 사례

지속적인 탈수현상과 체중증가부족 현상을 보이는 5세 아이를 Barter 신드롬으로 의심했으나 아이의 엑솜을 시퀀싱하여 선천적인 염화물 설사로 인한 장질환임을 밝혔다. 이 아이가 이 질환을 일으키는 1개의 유전자 SLC26A3에 missense 돌연변이를 갖고 있음을 확인하였다. 이 연구는 엑솜 시퀀싱을 통해 실제 진단에 응용할 수 있음을 보여주는 의미있는 연구이다.

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Ng et al. 2009. Freeman-Sheldon syndrome(FSS)

Freeman-Sheldon syndrome 연구를 위해 비혈연 관계의 4명을 엑솜 시퀀싱하여 MYH3 유전자가 프리맨-쉘던 신드롬의 원인 유전자임을 규명한 사례

알려진 프리맨-쉘던 신드롬의 많은 후보 유전자 중에서 이 질환과 관련이 없는 변이들을 제거해나갔다. 우선, 시퀀싱한 환자의 엑솜의 Non-synonymous 코딩 SNPs, splice site, coding indels 영역을 조사하였다. 그 뒤 dbSNP와 HapMap의 8명의 엑솜에 등록된 common 변이를 필터링하였다. 이러한 과정을 통해 많은 프리맨-쉘던 신드롬의 후보 유전자 수를 의미있게 줄여나갔다. MYH3 유전자는 프리맨-쉘던 신드롬을 가진 4명 모두에게서 문제가 있고, 이 변이는 dbSNP와 HapMap 엑솜 데이터에 포함되지 않았다. 그러므로 열성 유전질환인 프리맨-쉘던 신드롬의 원인 유전자는 MYH3 유전자임을 확인하였다.

이 연구는 멘델리안 질환을 가진 소수의 비혈연 환자의 엑솜을 시퀀싱하는 것이 멘델리안 질환의 원인이 되는 유전자 발굴에 매우 유용함을 보여주었다. 

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멘델리안 질환의 경우 원인 변이가 엑손에서 알려진 변이가 대부분(85%)이다.

그렇기 때문에 전세계적으로 Whole Genome Sequencing(WGS) 방식보다 저렴하고 효율성이 높은 Whole Exome sequencing(WES) 방법을 사용하여 멘델리안 유전 질환을 연구하는 추세이다. 또한 WES 방식을 사용하면 멘델리안 질환 환자가 매우 드물어서 샘플의 확보가 어려운 점을 보완 할 수 있다. 즉 WES 방식으로 멘델리안 질환 환자의 적은 샘플로도 기존 방법으로는 발견할 수 없었던 새로운 변이와 후보 유전자 발굴이 가능한 것이다.

멘델리안 질환을 엑솜 시퀀싱으로 연구하는 전략은 엑솜을 타겟으로 non-synonymous, splice site, coding indel에서의 변이를 확인하는 것이다. 특히 엑솜 영역에서도 아미노산 변화가 단백질 기능에 영향을 미치는 non-synonymous 변이에 초점을 맞춘다. 
가계도와 여러 조건을 고려하여 샘플을 선택하고 엑솜 enrichment 단계를 거쳐 엑솜 시퀀싱을 하게 된다. 엑솜 시퀀싱으로 나온 멘델리안 질환 환자의 엑솜 변이를 필터링하는 전략은 2가지이다. 첫째 멘델리안 질환의 원인 변이가 드물 것이라는 가정 하에 이 환자들의 변이가 기존에 확인되지 않았을 거라고 생각하여 공개된 SNP 데이터 베이스(예, dbSNP, 1000 Genomes Project, HapMap Project 등)에 존재하는 변이들, 즉 common 변이를 제거한다. 둘째, synonymous 변이는 질환을 유발하는 원인이 되지 않을 거라고 가정한다. 즉 deleterious 변이(non-synonymous, nonsense, spilce-site 변이, frameshift indels)만을 고려하여 분석한다. 변이 필터링을 거쳐 나온 후보 유전자와 후보 변이는 생어 시퀀싱 등을 통해 검증 단계를 거쳐 멘델리안 질환의 원인 유전자와 원인 변이를 규명한다.


 

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다윈이 주장한 진화론의 핵심은 자연선택설인데, 자연선택설이란 환경에 적응한 생물들은 살아남고, 적응하지 못한 생물들은 도태된다는 가설이 있습니다. 인류도 처음 아프리카에서 지구 전지역으로 퍼져나가지 전에는 오래 동안 DNA 돌연변이가 축적되어 많았다고 합니다. 그런데 인류가 이동을 하면서 이 많은 돌연변이 중 몇 개는 새로운 환경에 적응하는데 도움을 줄 수 있었나봅니다. 결과적으로 인종마다 특정 DNA의 발생빈도가 다르다는것이 밝혀졌습니다.
 

연구자들은 적도를 중심으로 남쪽의 인도네시아와 북쪽의 북중국 사람들 약 4,029명에 대해 rs1042522  DNA를 연구하였습니다이 연구에서는 rs1042522 DNA의 대립인자 G 보다 C 높은 고도에 사는 사람들에게서 많이 나타나며, 자세히 관찰한 결과 이 사람들은 매우 추운 겨울의 온도에 잘 적응한다는 것도 알아냈습니다그러면 왜 rs1042522 대립인자 C 추운 기후에서 이점을 갖게 되었을까요?  이것은rs1042522 C 또는 G를 포함하는 p53유전자로 실험을 해 본 결과, 대립인자가 C일때 이 추위에서 Leukemia Inhibitory Factor (LIF) 를 더 많이 활성화 시키는것을 알수가 있었습니다. 추운 기후에서 생활하는 사람들은 rs1042522 C 대립인자를 가질 확률이 높다는 것을 알 수 있습니다.


  인종 간의 차이를 완벽하게 설명하기 위한 시도를 많은 과학자들이 여러 유전자를 대상으로 진행중에 있어나  아직까지 그 이유를 완벽하게 설명하기는 쉽지가 않은것 같습니다. 연구결과마다 조금씩의 의문점이 남아있어 이들 연구들은 거의 대부분 추가 further study (추가 연구)를 계획하거나 진행중에 있습니다.

   적어도 5 년안에 이 지구상에 "살았거나, 살고 있거나, 앞으로 살아갈" 모든 사람들의 차이나는 DNA를 한번에 볼수 있는 "인종간 DNA 다형성 지"가 완성이 될겁니다. 이 때가 되면 이 지도를 이용해 왜 그러한 DNA가 선택이 되었는지를 이해하기 위한 연구가 가속화될것입니다. 그래서 유전, 환경, 역사 그리고 사회적인 현상까지도 모두 연구하는 다학제 연구가 진행이되고 이 성과들로 인해 아직까지는 별 진척이 없는 개인 맞춤 신약 개발이 이때가 되어야 본격화되고 상용회 될수 있는 "DNA 다형성에 기반한 맞춤신약" 기술로 발전하게 될것으로 보입니다.


 (이미지 출처 : http://kr.blog.yahoo.com/lgycorea/1244168.html?p=1&t=2)


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 한국인의 사망 원인 1위는 암입니다. 하지만, 심혈관계 질환은 전세계 여성 사망의 3분의 1이 가지고 있다고 하며, 세계 여성 사망원인 1위에 해당한다고 합니다 [clinical Guideline 2007 9 17일 제 401]. 또한, 2006년 통계청의 사망원인 자료에 의하면 사망수 1위는 암이지만, 심혈관계 질환들을 모두 합치면 암 환자의 수보다 많은 것으로 보고되고 있습니다.

 

심혈관 질환은 심장에 영양분을 공급해주는 관상동맥에 문제가 발생하는 관상동맥 질환’, 심장이 스스로 움직이는 원동력인 심근이 딱딱해 지는 심근경색’, 심장에서 나가는 혈관인 동맥의 내경이  두꺼워져 혈액의 순환이 원활하지 않은 상태인 죽상동맥경화증등이 있습니다.

 

 심혈관계 질환은 다양한 환경적 인자들과 다수의 유전자 간의 상호작용으로 인해 복합적으로 질병이 발생하고 진행되는 복합형질질환입니다. , 유전자를 부모로부터 물려받을 받을 수도 있고, 질병을 유발하는 유전자가 돌연변이에 의해 생길 수 있으며, 이런 유전자로 인한 질병의 발생이 환경적인 요인에 의해 발생할 수도 발생하지 않을 수도 있습니다.


 예를 들면, 엄마나 아빠 둘 중 한 분의 부모님이나 그 분들이 심근경색을 겪고 계시다면, 나에게서 심근경색이 발생할 확률은 50%입니다. 하지만, 이 50%는 영양분을 충분히 섭취하고, 고지방식이를 피한다던가, 운동을 꾸준히 하여 건강을 유지하는 등의 환경적 요인에 따라 심근경색이라는 질환이 발병하지 않을 수 있습니다. 또한, 엄마나 아빠 두 분 중 한분도 심근경색을 앓고 있지 않으시더라도, 방사선등의 위험에 노출되거나, 고지방식이를 좋아한다거나, 운동을 꾸준히 하지 않는 등의 환경적 요인으로 인해, 심근경색의 위험에 노출되어, 심근경색을 나타내는 유전자등의 변이가 발생한다면, 그로 인해 심근경색이 발병할 수 있다는 것입니다.

 
 따라서 심혈관계 질환의 발생정도 및 양상을 파악하고 관련 위험요인에 대한 기초적 자료가 절실하게 필요한 실정입니다.

 

 올해초 미국심장협회(,AHA)‘Circulation 2007:115:1481-1501’에 여성 심혈관계 질환 예방을 위한 가이드라인을 발표했습니다.



 이것은 심혈관계 질환의 발생이 환경적 요인으로 인해 발생되기 때문에 이 질환이 아무리 심각한 질병이라고 하더라도, 그 위험도를 낮춤으로서 발병의 위험 뿐 아니라, 질환의 심각도 역시 충분히 낮출 수 있다는 점을 강조하고자 하는 것입니다.









 
하지만, 복합유전 질환인 이 질환의 특징상 그 원인인자가 불분명하고 유전자와 환경간의 상호작용도 정확하게 밝혀져 있지 않기 때문에 환경요인의 조절만으로는 질병에 대한 규명에 한계가 있다고 합니다.


 
많은 연구들을 통해 심혈관 질환에 영향을 미칠 것으로 예상되는 유전자와 그 유전자의 변이들이 밝혀지고 있습니다. 보건복지가족부지정 심혈관계질환 유전체센터에서는 유전적 원인 규명, 질병유전자 발굴, 기능유전체 분석 등을 통한 심혈관계 질환의 예방, 조기 검진 및 새로운 치료법 개발을 위하여 연구가 진행되고 있고, 그에 따른 실용화에 대해 긍정적으로 예측하고 있습니다.

 심혈관계 질환의 유전적 요인을 밝혀냄으로써 질병의 발생을 예방, 조기 진단하고 유전체 기능연구로 새로운 치료법을 개발되어진다면, 질병으로 인한 고통을 줄일 수 있을 것이며, 또한 사망에 이르는 안타까운 상황이 줄어들 수 있을 것으로 예상됩니다.



( 내용출처 : 보건복지가족부지정 심혈관계질환 유전체연구센터 (http://www.heartgenome.org/) )

( 이미지 출처 :  clinical Guideline 2007 9 17일 제 401호 )

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